2014年11月22日 星期六
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科学家投入阿尔茨海默氏症可转移性研究
   发布时间:2019-01-18 11:23   来源:未知
  John Collinge研讨神经学的年初已有25年,他见过不计其数的人脑。但2015年1月,他在显微镜下看到的情况却与以往均不相同。
 
  他和团队里的其他病理学家对4具尸身的大脑进行了剖检,这些患者都曾打针过尸源性成长激素。尸检成果标明,其时一些预备作业中感染了一种过错折叠蛋白,即朊病毒蛋白(或感染性蛋白),该病毒能够导致一种稀有且丧命的克雅二氏病(CJD),导致4人均在四五十岁时逝世。
 
  不过,关于Collinge来说,这些大脑的失常之处并非是朊病毒疾病带来的损害,而是以另一种方法形成的瘢痕。“很清楚,那里有一种意料之外的东西。”他说。那些大脑中存在阿尔茨海默氏症患者大脑内标志性的白色斑块。换言之,他们看到那些年青患者感染了一种老年病。
 
  关于Collinge来说,这发作了一个令人担忧的定论:这种疾病或许在打针成长激素进程中跟着朊病毒发作了搬运,这是关于阿尔茨海默氏症能够从一个人体内搬运到另一个人体内的首个依据。假如这是真的,将会发作深远影响:即阿尔茨海默氏症β-淀粉样蛋白的“种子”或许在输血、器官移植以及其他常见的医疗进程中从一名患者转入另一名患者体内。
 
  Collinge以为自己有职责敏捷让大众了解这一音讯,他也这样做了。他于2015年9月宣布在《天然》的研讨成果,敏捷占有了全球各媒体头条。可是Collinge对自己的用词十分慎重。“咱们的研讨并不意味着阿尔茨海默氏症的确会感染。”他着重,“但它提出了这样的问题,即一些医疗进程或许会不可逆地搬运β-淀粉样蛋白的种子。”
 
  从那时起,科学界的相关研讨与评论随之而来。那么,β-淀粉样蛋白的种子真的会被搬运吗?若如此,它们是无害的仍是会导致疾病?其他存在过错折叠蛋白的疾病种子是否会以相同的方法进行搬运?
 
  曩昔十年来,“流氓蛋白”——与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症以及亨廷顿氏症等神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白的总称——或许具有与朊病毒相似的可搬运性特征的依据日益增多。Collinge的依据也强化了这一观念。
 
  危险折叠
 
  数十年前,简直没有人信任,没有基因物质或任何其他自我仿制特色的蛋白会导致感染性疾病。但这一观念在1982年发作了改变,其时Stanley Prusiner(现在美国加州大学旧金山分校作业)发现了致病朊病毒的依据。Prusiner标明,朊病毒蛋白(PRP)以一种正常的细胞方法存在,并且以一种过错折叠的感染方法存在。这种过错折叠导致正常的蛋白相同发作折叠过错,发作一种串联机制,可损坏并杀死健康细胞。它会导致动物大脑变成海绵状的紊乱体,如让羊患上痒病,或是形成牛绵状脑病(即“疯牛病”),还会让人患上朊病毒疾病,如CJD。
 
  Prusiner和其他人研讨了朊病毒的传达方法。他们标明,将感染朊病毒的大脑提取物注入健康动物大脑会埋下疾病的种子。朊病毒十分具有攻击性,在一些时分,假如食用感染动物的大脑足以致病。例如,现在英国许多变异性的CJD(vCJD)患者,据以为是上世纪90年代在食用疯牛病牛肉后引发的。
 
  尔后,科学家逐步分辩出了多种与神经退行性疾病相关的蛋白,如与阿尔茨海默氏症相关的β-淀粉样蛋白、牛磺酸,与帕金森氏症相关的α-突触核蛋白等,都是发作丧命性过错折叠的蛋白。结构生物学家把这类过错折叠蛋白总称为淀粉样蛋白。
 
  十年前,这一问题激起德国蒂宾根大学神经学家Mathias Jucker进行试验,他们向小鼠大脑打针含有过错折叠的β-淀粉样蛋白后,调查是否会在其大脑内种下失常的疾病种子。他发现的确会这样,并且向肌肉内注入淀粉样蛋白后也会如此。“咱们觉得没有理由不信任,假如淀粉样蛋白的种子进入人脑之后,它们不会以相同的方法导致淀粉样蛋白病变。”Jucker说。
 
  此次,CJD大脑研讨就供给了一个洞悉该蛋白传达的时机。在1958~1985年间,全球约有3万人打针了源自尸身脑下垂体的成长激素,以此医治成长问题。其间一些预备作业感染了可导致CJD的朊病毒。和一切朊病毒相同,CJD有着很长的潜伏期,一旦该病毒开端发病就会敏捷在大脑内延伸,损坏其通路上的一切安排,尤其是会导致40岁后期以及年纪更长的人逝世。依据2012年的材料,全世界已有6226人因打针被朊病毒感染的成长荷尔蒙而死于CJD。
 
  “种子”疑云
 
  Collinge一看到大脑样本,就知道他或许会被卷进争辩的暴风雨之中。为了警示人们潜在的公共健康危险,一起又不至于引起惊惧,他在媒体发布会上的遣词十分慎重,并且为曩昔曾接受过成长激素医治的患者设置了热线。成果,该研讨并未引发惊惧,只要一两篇过度严重的头条报导,大多数新闻报导的观念都很适度。并且只要约10人拨打了热线。
 
  可是,关于科学家来说,这篇论文却成了一个危险信号。“文章一宣布后,咱们就意识到其背面的健康危险,开端搜集患者的脑部切片和白腊包埋标本。”俄亥俄州凯斯西储大学国家朊病毒病理监测中心Jiri Safar说。可是,这些事例研讨也标明,β-淀粉样蛋白的种子在医治进程中发作了搬运。可是他们并不能彻底扫除医治自身或是患者开始的医疗情况,导致淀粉样蛋白病变的或许性。
 
  并且还有别的一个问题:没有人切当知道淀粉样蛋白种子的巨细和形状是什么。Jucker正在用与CJD无关的人脑安排样本寻觅失常点。德国波恩的一个团队搜集了患有癫痫症的700余名患者大脑的冷冻样本。“这是现在可获得的最新下年的人脑安排样本来历。”Jucker说,他计划在显微镜下细心研讨这些样本,寻觅任何相似β-淀粉样蛋白的细小凸起或是种子。
  假如淀粉样蛋白可搬运的假定被证明,其意义将极为深远。淀粉样蛋白会像胶水那样附着到金属手术器件上,惯例消毒灭菌不能清除去它们,因而淀粉样蛋白的种子或许在手术进程中发作搬运。但这些种子在导致发病之前,或许会潜伏在体内数年乃至是数十年,并或许发作其他导致阿尔茨海默氏症的病变。假如脑血管中存在淀粉样蛋白,或许会带来其他危险,由于它们会添加血管壁决裂以及轻度中风的危险。
 
  可是假如惯例的医疗程序的确能够添加神经退行性疾病的危险,那么这个问题到现在是否现已被发现了呢?并非如此,英国伦敦帝国理工学院流行病学家Roy Anderson说。“到现在为止,没有进行恰当的流行病学研讨。”他说,而这需求大规模的、经过细心规划的阿尔茨海默氏症患者的数据库,其间包含疾病的开展症状以及尸检数据。
 
  稽查毒株
 
  当时,朊病毒和其他淀粉样蛋白的相似特征正在翻开其他研讨的通路。朊病毒能够以共同的菌株(具有相同的氨基酸序列但用不同的过错方法折叠,且具有不同的生物行为的蛋白)存在,就像一个病原性病毒不同的菌株的相同,或许攻击性很强,也或许攻击性较弱。而上世纪90年代爆发的vCJD能够追溯到感染疯牛病的牛肉上,是由于这种朊病毒菌株在两者体内是相同的。
 
  曩昔几年来,动物研讨现已标明,β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白存在不同的菌株。2013年的一篇地标性论文陈述称,β-淀粉样蛋白的菌株具有不同的三维结构,与两名阿尔茨海默氏症患者不同的疾病进程相关联。现在,马里兰州贝斯达国家糖尿病和消化病以及肾病研讨中心结构生物学家Robert Tycko正在经过患者研讨更多大脑样本。
 
  了解这些淀粉样蛋白种子的致病形式,有助于规划出与其结合的小分子,使其中止损坏细胞,法国巴黎萨克莱大学神经学研讨所生物物理学家Ronald Melki说。他正在研讨α-突触核蛋白菌株。
 
  虽然如此,面临很多的不确定性,一些研讨人员和公共健康组织采取了一种坐而观之的情绪。“咱们仍处于这个故事的最初。”有专家说,“假如现在要说些什么,那么只能说咱们需求做更多的作业,了解这究竟是不是相关的传达机制。”美国疾控中心和欧洲疾控中心均标明,它们正在对这一问题保持警惕。
 
  关于Collinge的论文而言,此前引起的骚乱能够归结到语义层面。一些科学家不喜欢将“朊病毒”一词与常见神经退行性疾病的淀粉样蛋白折叠过错相关联,或是用“相似朊病毒”来描述那些病变的特征,由于这个词蕴涵着感染性、丧命疾病之意。可是,另一些人则以为,这样做则有助于将朊病毒和其他淀粉样蛋白看作关于蛋白折叠过错和体现失常的单个问题的一部分。
 
  虽然两边都不清楚未来将会发作什么,但他们都对过早敲响警钟持审慎情绪。Jucker半开玩笑地说,他能够幻想未来人们会每十年左右去一次医院,使用抗体将淀粉样蛋白种子从大脑中清除去。“然后你能够持续健康地日子十年。”Jucker说。
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